Endüstri ve FDA (Gıda ve İlaç Kurumu) Personeli için Kılavuz

Biyolojik Gösterge Pazarlama Öncesi Bildirim [510(k)] Sunumları

Belge yayınlanma tarihi: 4 Ekim 2007

İşbu belgenin taslağı 21 Mayıs 2001 tarihinde yayınlanmıştır.

İşbu belge 1 Ocak 1986 tarihli FDA Biyolojik Gösterge İnkübasyon Süresinin Doğrulanmasına İlişkin Kılavuzun yerini almıştır. 

İçindekiler

Sağlık hizmetlerinde kullanılan sterilizatörlerin etkin işleyişi nosomikal enfeksiyonların önlenmesi açısından önemlidir. BI'ler sterilizatör işlemlerinin etkinliği konusunda sterilizatör kullanıcılarına bilgi verebilir. BÎ'lerin değerlendirilmesinde kapsamlı ve bilimsel güvenilirliğe sahip ölçütlerin kullanılması, bu cihazların performansını garanti eder. Bu kılavuz belge BI'lerin değerlendirilmesinde, uzun zamandır kullanılmakta olan bilimsel ilkelerden yararlanmaktadır. Bu kılavuz endüstri, hükümet, akademi ve sağlık hizmetleri profesyonelleri ile etkileşim sağlanarak hazırlanmıştır.

Bu belge 510(k) sunumuna ait özel içerik gereklilikleri konusundaki diğer FDA belgelerini tamamlamaktadır. Aynı zamanda başvurulabilecek diğer belgeler: 21 CFR 807.87; kılavuz, Geleneksel ve Kısaltılmış 510(k)lar için Format;1, ve CDRH’nin (Cihazlar ve Radyolojik Sağlık Merkezi) Cihaz Tavsiyesi bölümü, Pazarlama Öncesi Bildirim 510(k). 2 

Ayrıca, Yeni 510(k) Paradigması–Pazarlama Öncesi Bildirimlerde Mevcut Denkliklerin Gösterilmesi için Alternatif Yaklaşımlar3, Geleneksel 510(k) yerine Kısaltılmış 510(k) veya Özel 510(k) sunumuna ait seçenekleri tanımlamaktadır.
                                              
1 http://www.fda.gov/cdrh/ode/guidance/1567.html
2 http://www.fda.gov/cdrh/devadvice/314.html
3 http://www.fda.gov/cdrh/ode/parad510.html

FDA, yeni bir cihaz için mevcut denkliğin gösterilmesinde Kısaltılmış 510(k)’nın en az külfetli yaklaşım olduğuna inanmaktadır, özellikle FDA bu cihazı ele alan kılavuz belge yayınladı ise. Kendi cihazlarında belli değişiklikler yapmayı tasarlayan üreticiler Özel 510(k) sunarak üzerlerine düşen mevzuat külfetini azaltabilirler.

Bu kılavuz dahil, FDA’nın kılavuz belgeleri yasal olarak uygulanması zorunlu sorumluluklar yüklememektedir. Kılavuzlar daha çok, Kurum’un başlıklar üzerindeki güncel düşüncelerini yansıtmaktadır ve özel yasal veya düzenleyici şartlar belirtilmediği sürece sadece öneriler olarak dikkate alınmalıdır. Kurum kılavuzlarındaki “meli-malı” takısı bir fikrin şart koşulduğu değil, önerildiği anlamına gelmektedir.

FDA, BI için 510(k) sunmadan önce aklınıza takılan sorular için Küçük Üreticiler, Uluslararası ve Tüketici Destek Birliği (DSMICA) veya Anesteziyoloji Bölümü, Genel Hastane, Enfeksiyon Kontrölü ve Dental Cihazlar (DAGID) temsilcilerine danışmanızı önermektedir.

Tıbbi Cihaz: Federal Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası’nda (Yasa) belirtildiği şekliyle (21 USC §321(h)):

1. Resmi Ulusal Formülerinde veya Birleşik Devletler Farmakopesinde veya bunların eklerinde tanımlanmış olan,

2. İinsan veya hayvanda hastalık ve diğer durumların teşhisinde, hastalığın tedavisinde, hafifletilmesinde veya önlenmesinde kullanılması amaçlanan,

3. İnsan veya hayvan vücudunun yapısı veya işleyişinde bir etki oluşturmaya yönelik ve öncelikli hedeflerini insan veya hayvan vücudu üzerinde veya içinde kimyasal işlemler yoluyla gerçekleştirmeyen ve hedeflerine ulaşmak amacıyla metabolik sürece tabi tutmaya dayanmayan araç, aparat, uygulama, makine, düzenek, implant, test tüpü içindeki ayıraç veya benzeri veya ilgili malzeme, bileşen, parça veya aksesuardır.

Paket, Birincil: Sterilize edici ajan(lar)ın yayılımını engellemeden, aşılanmış taşıyıcıyı zarar ve kirlilikten koruyan sistem (AAMI, 2006b).

Paket, İkincil: BI'lerin taşınma ve depolanma amacıyla paketlendiği konteynır sistemi (AAMI, 2006b).

Reziztometre: Belirli sterilizasyon sürecine eşlik eden kritik parametrelerin hızlı oluşumu ve hassas kontrolü için tasarlanmış test aleti. 5,6

Steril: Yaşayan mikroorganizmalardan arınmış (AAMI, 2006a).

Sterlilik Güvence Seviyesi (SGS): Sterilizasyon sonrası ürün üzerinde tek bir yaşayan mikroorganizma olması olasılığı (AAMI, 2006a).

Sterilizasyon: Ürünü tüm yaşayan mikroorganizma çeşitlerinden arındırmakta kullanılan onaylanmış süreç (AAMI, 2006a).

                                                          
5 Gösterge performans tutarlılığının rutin kalite sistem testine ilave olarak, sterilizasyon sürecinin etkinliğinin değerlendirilmesinde kullanılan cihazlar ile sterilizasyon sürecine eşlik eden sebep sonuç ilişkilerini karakterize etmek için reziztometre kullanılmaktadır.

6 Reziztometrelerden daha önceleri Biyolojik Gösterge Değerlendirici Reziztometre (BIER) veya Kimyasal Gösterge Değerlendirici Reziztometre test sistemleri olarak bahsedilmekteydi (AAMI 2002).

Sağ Kalan Eğrisi: Belirlenen şartlarda gittikçe artan sterilizasyona tabi tutulmaya karşı hareketsizleştirmenin grafik temsili (AAMI, 2006c).

Sağ Kalma/Ölme Penceresi: Büyüme (sağ kalma) gösteren tüm BI'lerden büyüme göstermeyen (ölme) tüm BI'lere geçiş olduğu durumda belli koşullar altında sterilizasyon sürecine maruz kalma derecesi (AAMI, 2006c).

Test Paketi (Süreci Zorlayan Cihaz): Sterilize edilecek ürünlere benzerlik göstermek, sterilizasyon sürecini belirlenen şekilde zorlaştırmak ve sürecin etkin performansını değerlendirmek amacıyla tasarlanmış malzeme (AAMI, 2006a).

Z-Değeri: Termal sterilizasyon süreci için, D-değerindeki değişimin 10 misline denk gelen maruz kalma sıcaklığındaki değişim (AAMI, 2006b).

4. Cihaz Karşılaştırma
FDA, yeni cihaz ile yasal olarak pazarlanan doğrulayıcı cihazı karşılaştıran bir bölüm veya tablo ilave etmenizi önerir. Aşağıdaki tablo sunmanız gereken bilgiye örnek teşkil etmektedir. (510(k)nızda belirtmeniz gereken ilave bilgiler için Bölüm VI’ya bakınız).

Tablo 1- Cihaz Karşılaştırma

• Gösterge organizması, cins, tür ve ajan
• BI türü, örn. bağımsız veya kağıt şerit
• Amaçlanan sterilizasyon süreci, döngü ve parametreler
• Direnme özellikleri: D-değerleri, sağ kalma/ölme süreleri, Z-değerleri (sadece termal)
• Spor nüfusu için özellikler
• Raf ömrü
• Taşıyıcı malzemesi ve birincil paketleme malzemesi
• Kültür ortamının tanımı (bağımsız BI'ler için)
• Ortam, büyüme ve kültür şartlarının tanımlanması (bağımsız olmayan BI'ler için).

Yukarıda sıralananların dışındaki sterilizasyon yöntemlerinde kullanılan BI'ler için, doğrulamada kullanılan BI’nin sürece en fazla direnme gösteren BI olduğunu kanıtlamalısınız. Alternatif olarak söz konusu BI’nin sürece en fazla direnme gösteren BI olduğunu belirten yayınlanmış bilimsel çalışmalara başvurabilirsiniz. Eğer sterilizasyon için Tablo 2’de belirtilenlerin dışında bir organizma kullanıyorsanız söz konusu mikroorganizmanın en az Tablo 2’de belirtilenler kadar veya daha fazla direnme gösterdiğini kanıtlayan test verisini sunmalısınız. 

• Cihaz pazarlanmadan önce teste tabi tutulacağına ve belirlenen kabul kriterlerini karşılayacağına dair bildirim veya standarda uygunluk beyanı7.

Uygunluk beyanı test sonuçlarına dayandığından dolayı, standardın belirlediği testi tamamlamadan uygunluk beyanı sunamayacağınıza inanıyoruz. Daha fazla bilgi için Yasa’nın 514(c)(1)(B)bölümüne ve FDA kılavuzunun Mevcut Denklik Tespitlerinde Standartların Kullanımı; Endüstri ve FDA için Nihai Kılavuz bölümüne başvurunuz.8 

BI için geçerli standartlar sonraki bölümlerde tartışılmaktadır.

7. Performans Özellikleri

FDA, 510(k)’da aşağıdaki bilgileri sunmanızı önerir:

• Çalışma hedef(ler)inin tam olarak açıklanması
• Büyüme destekleyici çalışma sonuçlarını da içeren, BI’nin değerlendirilmesinde kullanılan ekipman ve ortamın tanımı
• Yaşayabilen spor nüfusunun numaralandırılması
• Sterilizasyon sürecine uygun olarak üretimi tamamlanmış ürünün direnme özellikleri (örn. D-değeri, Z-değeri, sağ kalma/ölme penceresi)
• Sterilizasyon yöntemleri, döngü parametreleri ve sürece maruz kalma süreleri
• Taşıyıcı ve birincil paketin büyüme engelinin saptanması
• Nötralizasyon gerekiyor ise sterilant nötralizasyon etkinliğinin değerlendirilmesi
• Pozitif/negatif kontroller
• Çalışma sonuçlarının özeti
• Çalışma sonuçlarına dayanan çıkarımlar

                                              
7 Bkz. Kabul Edilen Standarda Uygunluk Beyanı için Gerekli Unsurlar (Tüm Pazarlama Öncesi Bildirim [510(k)]Sunumları İçin Kontrol Listesi), http://www.fda.gov/cdrh/ode/reqrecstand.html
8 http://www.fda.gov/cdrh/ode/guidance/1131.html.
FDA performans çalışmalarının istatistiksel olarak geçerli numune boyutları içermesini ve farklı spor gruplarından hazırlanmış en az 3 farklı spor öbeği üzerinde denenmesini önerir. Aşağıda tartışılan performans çalışmalarına başvurunuz.

A. Yaşayabilen Spor Nüfusunun Analizi
Ürünün spor nüfusuna ilişkin şartları karşıladığına dair analiz sonuçlarını sunmalısınız. Analiz yöntemlerine örnek bulmak için, geçerli Birleşik Devletler Farmakope (USP) Standartlarına veya FDA’nın onayladığı standartlara başvurunuz (bkz. 12. Referanslar). Aynı zamanda bkz. Tablo 3 Önerilen Minimum Popülasyonlar ve Direnme Özellikleri.

B. Direnme Özellikleri Çalışması
Reziztometre kullanarak belirlenen sterilizasyon süreci ve döngüsü içindeki BI’nin direnme karakteristiklerini belirtmelisiniz. Tüm testleri yalnızca üretimi tamamlanmış ürünlerde gerçekleştirmenizi öneririz. BI’nin karakterize edilmesinde kullanılan reziztometrenin de reziztometreler için geçerli güncel ANSI/AAMI standartlarına uyumlu olmasını tavsiye ederiz. Değerlendirilmekte olan sterilizasyon süreci için reziztometre mevcut değilse test sırasında mümkün olan aşamaya kadar kontrol edilen kritik döngü parametreleri ile birlikte gerçek üretim sterilizatörleri kullanmanızı öneririz. Test parametrelerinin tam olarak kontrol edildiğini belgelendirmeli ve bunu nasıl başardığınızı açıklamalısınız. Direnme özellikleri çalışmalarını tüm kritik parametreleri rutin olarak izlemeyen sterilizatör kullanarak yürütüyorsanız tam kontrolü belgelendirmek için dış monitörler ilave etmenizi öneririz.
           
D-değeri
BI direnme özelliklerinin saptanmasında kullanılan test yöntemleri için ANSI/AAMI ST 59 veya dengi yönteme başvurunuz.

Bağımsız olmayan BI'lerde farklı termal maruziyet sıcaklıklarında D-değerini saptamak için D-değerlerini temsili aralıkta belirtmelisiniz (örn. 115°C, 120°C, 125°C, 130°C). Eğri doğrusallık gösteriyorsa BI tüm döngü sıcaklıkları aralığı için uygundur.

Bağımsız BIlerde önerilen her sıcaklıkta D-değerini hesaplamalısınız.

Z-değeri
Termal süreçler için Z-değerlerini belirtmelisiniz. FDA genellikle BI'lerin minimum 10°C Z-değerine sahip olmasını tavsiye eder.

Z-değerini saptamak için termal direnme eğrisi oluşturmalısınız. Termal direnme eğrisi, sıcaklık karşısında D-değerinin yarı-logaritmik grafiğidir. Z-değeri, D-değerindeki 1-logaritmik değişim için sıcaklık derecelerinin sayısı hesaplanarak eğrinin eğiminden bulunabilir. Çalışılan sıcaklık dereceleri sayısı ne kadar çoksa sonuç olarak Z-değeri de o kadar doğru olacaktır. FDA, çalışmalarda en az üç farklı sıcaklık kullanılmasını önerir (Pflug, 1990).

İleri